Face à la capacité des cellules cancéreuses à développer une résistance aux traitements, une équipe de chercheurs toulousains a développé une approche novatrice. Ils ont créé une molécule baptisée « biodégradeur », conçue à partir d'un petit anticorps intracellulaire couplé à une enzyme cellulaire naturelle (SPOP). Ce biodégradeur agit comme une étiquette de destruction, reconnaissant spécifiquement la cytidine désaminase (CDA), une enzyme responsable de la désactivation de médicaments anticancéreux clés tels que la gemcitabine et la cytarabine.
Cette stratégie innovante vise à éliminer la protéine CDA, qui peut inactiver jusqu'à 90 % de la gemcitabine, plutôt que de simplement la bloquer. Le biodégradeur déclenche la dégradation de la CDA par le système de recyclage des protéines de la cellule. Cette méthode présente l'avantage de fonctionner de manière catalytique, un seul biodégradeur pouvant contribuer à la destruction de plusieurs molécules de CDA, tout en démontrant une forte spécificité pour la CDA.
Les expériences menées en laboratoire sur des cellules de cancers du pancréas, du poumon et de leucémie aiguë myéloïde ont montré des résultats encourageants. La combinaison du biodégradeur avec la gemcitabine ou la cytarabine a rendu ces cellules plus sensibles aux traitements, freinant leur prolifération et augmentant l'apoptose (mort cellulaire programmée).
Des études précliniques sur des modèles de tumeurs chez la souris ont également démontré l'efficacité de cette approche. L'association biodégradeur + gemcitabine a permis de réduire significativement le volume tumoral dans les modèles de cancer du pancréas et du poumon, avec une régression tumorale quasi complète dans ce dernier cas. Cependant, ces résultats restent précliniques et nécessitent des validations supplémentaires chez l'humain.
Un défi majeur réside dans la capacité du biodégradeur, une protéine intracellulaire, à pénétrer les cellules. Les chercheurs ont testé avec succès des particules pseudo-virales (VLP) chargées d'ARN messager codant le biodégradeur. Bien que prometteuse, cette méthode de délivrance a montré une dégradation incomplète de la CDA dans les tumeurs chez la souris, nécessitant des optimisations futures concernant la stabilité de l'ARN, l'activité du biodégradeur et la distribution homogène dans la tumeur.
L'importance de cette recherche dépasse le seul cas de la CDA. Elle ouvre la voie à une nouvelle stratégie de lutte contre la résistance aux traitements anticancéreux, en programmant la destruction ciblée de protéines favorisant cette résistance. Cette approche pourrait être étendue à d'autres traitements et à d'autres enzymes impliquées dans la résistance tumorale, transformant ainsi une faiblesse des cellules cancéreuses en un point d'attaque potentiel.
