Certains cancers du poumon sont causés par une anomalie de l'EGFR qui stimule la multiplication cellulaire. Les thérapies ciblées, comme l'erlotinib, bloquent cette anomalie, mais la maladie peut récidiver. Une nouvelle étude publiée dans Science Advances révèle que les cellules tumorales survivantes accumulent des lésions de l'ADN et acquièrent des mutations conférant une résistance durable.
Au début du traitement, une petite fraction de cellules cancéreuses entre dans un état de "tolérance au médicament", survivant sans se multiplier. Après un certain temps, certaines reprennent leur croissance. Les chercheurs ont observé ce phénomène sur des cellules de cancer du poumon traitées par erlotinib.
L'enzyme TDP1, responsable de la réparation de l'ADN endommagé par les complexes TOP1, joue un rôle crucial. Durant la phase de tolérance, l'activité de TDP1 et d'autres protéines de réparation diminue temporairement. Simultanément, le traitement augmente le stress oxydant, générant davantage de complexes TOP1 qui s'accumulent sur l'ADN, créant des lésions potentiellement mutagènes.
Cette accumulation de TOP1 favorise l'apparition de mutations liées à la résistance, comme la mutation EGFR T790M, particulièrement lorsque TDP1 est absente. De plus, les cellules déficientes en TDP1 prolifèrent plus rapidement sous traitement prolongé. La neutralisation du stress oxydant par un antioxydant freine cette reprise de prolifération, confirmant un mécanisme combinant stress oxydant et défaut de réparation de l'ADN.
Les chercheurs ont exploré l'idée d'exploiter cette fragilité. En associant le topotécan, un médicament qui augmente les TOP1ccs, à l'inhibition d'EGFR, les cellules tumorales déficientes en TDP1 meurent. Cette faiblesse cellulaire pourrait ainsi être transformée en levier thérapeutique.
Cette vulnérabilité a été observée dans des tumeurs humaines : sur 83 biopsies de cancers du poumon non à petites cellules avec anomalie EGFR, 21 présentaient une absence de TDP1 détectable, soit environ un quart des patients. Cela suggère qu'un test mesurant TDP1 pourrait identifier les patients à risque.
Bien que prometteuse, cette découverte nécessite encore des validations chez l'animal et sur d'autres modèles de cancers et de traitements ciblés. L'enjeu est d'empêcher la résistance en comprenant mieux la période de "tolérance" durant laquelle la cellule cancéreuse devient vulnérable aux mutations.
